Tras los acontecimientos de Spider-Man: Far From Home, la identidad de Peter Parker como Spider-Man es revelada al mundo por Mysterio. Agobiado por la fama, los problemas legales y el impacto en sus seres queridos, Peter acude al Doctor Strange para pedirle ayuda y que todos olviden quién es en realidad. Sin embargo, el hechizo sale mal y abre el multiverso, trayendo a villanos de otras realidades que han luchado contra distintas versiones de Spider-Man, como el Duende Verde, el Doctor Octopus, Electro, Sandman y Lagarto